同期两篇Nature，颜宁课题组揭示人源DGAT1和ACAT1三维结构及催化机制

颜宁课题组同期在Nature发表的两篇论文，分别解析了人源ACAT1同源二聚体及四聚体结构、人源DGAT1同源二聚体结构，并揭示了其催化机制。 具体介绍如下：论文一：Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1研究内容首次解析了分辨率为3.0?和3.1?的人源ACAT1的同源二聚体以及四聚体结构。结合相关活性实验，确定了酰基辅酶A（acyl-CoA）在ACAT1上的结合位点以及底物识别的机理。ACAT1功能与重要性功能：ACAT1酰基转移酶（酯酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶）将长链脂肪酸转移到胆固醇，通过酯化作用形成胆固醇酯，并结合成胞质脂滴。重要性：在胆固醇超载条件下，ACAT1维持内质网的低胆固醇浓度，在胆固醇稳态中发挥重要作用。同时，研究表明ACAT1与老年痴呆症、动脉粥样硬化和癌症的发生有关。研究意义该研究首次解析了ACAT1的结构，确定了酰基辅酶A（acyl-CoA）在ACAT1上的结合位点以及底物识别的机理。这种结构和生化特征有助于合理化ACAT1对不饱和酰基链的偏好，并提供对MBOAT家族内酶催化机制的深入了解。作者信息第一作者：普林斯顿大学钱洪武博士共同一作：北大-清华生命科学联合中心Xin Zhao、西湖大学Renhong Yan通讯作者：颜宁教授共同通讯：钱洪武博士论文二：Structure and mechanism of human diacylglycerol-O-acyltransferase 1研究内容利用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了分辨率为3.1?的人源DGAT1的同源二聚体结构。通过结合酶活性实验，确定了酰基辅酶A（acyl-CoA）在DGAT1上的结合位点。DGAT1功能与重要性功能：三酰甘油酯（TAG）是生命体中主要的能量储存物质，其合成过程的最终一步是由二酰甘油酰基转移酶（DGAT）催化完成，DGAT1催化二酰甘油酯（DAG）的酰基化产生TAG。重要性：人体中有两种序列不同源的DGAT，分别为DGAT1和DGAT2。DGAT1主要负责脂肪吸收及储存过程中TAG的合成，被认为是重要的治疗肥胖及糖尿病的药物靶点。前期研究DGAT1敲除的小鼠能保持正常的代谢，并且可以抵抗高脂肪饮食引起的肥胖。DGAT2敲除的小鼠则由于皮肤脂肪的缺失在出生数小时内死亡。研究意义报道了首个人源DGAT1同源二聚体结构以及其底物acyl-CoA的结合位点，对于针对DGAT1靶点抑制剂开发有重要指导作用。DGAT1的结构也将为MBOATs超家族中其他成员的结构及功能研究提供重要的信息。作者信息第一作者：贝勒医学院博士生王列共同一作：普林斯顿大学钱洪武博士、贝勒医学院年寅博士、普林斯顿大学韩亦沫博士通讯作者：贝勒医学院周鸣授、普林斯顿大学颜宁教授其他作者信息：韩亦沫博士现为莱斯大学助理教授，年寅博士现为昆明动物所研究人员