ACS Nano：山东大学齐鲁医院薛皓、李刚团队为胶质母细胞瘤放射治疗后脑损伤的修复提供新思路

山东大学齐鲁医院薛皓、李刚团队合成仿生平移型钒酸铈（CeVO4）纳米酶，为胶质母细胞瘤（GBM）放射治疗后脑损伤修复提供新思路，该纳米酶具有pH依赖性双酶活性，可实现肿瘤靶向杀伤与神经元保护双重作用。研究背景与问题胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最恶性的脑肿瘤之一，预后差，标准治疗包括手术和替莫唑胺同步放疗。放射治疗虽重要，但高剂量辐射常导致不可逆的放射性脑损伤（RIBI），约50 - 90%的幸存者出现认知功能障碍。现有治疗中位生存期仅14个月，多数患者死于肿瘤复发，因此急需开发既能杀肿瘤又能保护神经元的药物。图1. CeVO4催化-治疗原理图在电离辐射(IR)的作用下，局部注射CeVO4表现出pH依赖性实现对胶质瘤细胞的靶向杀伤和神经元的保护研究内容与成果合成CeVO4纳米酶：该纳米酶具有pH依赖性，中性环境下表现超氧化物歧化酶（SOD）活性，可清除O2·—；酸性环境下表现过氧化物酶（POD）活性，能产生·OH。作用机制在GBM细胞中，CeVO4作用于溶酶体，利用酸性环境发挥POD酶活性，导致细胞损伤和活性氧（ROS）积累，从而杀死肿瘤细胞。在神经元细胞中，CeVO4通过溶酶体逃逸并定位于线粒体，发挥SOD酶活性，逆转电离辐射（IR）引起的线粒体损伤，恢复抗凋亡BCL - 2蛋白的表达水平。这种分布差异与神经元中特定的摄取内化机制和溶酶体修复途径有关。动物实验验证建立GBM放射治疗同时瘤内给药CeVO4的模型，将荧光素酶标记的LN229 GBM细胞原位植入免疫缺陷裸鼠大脑，7天后随机分为生理盐水注射组、CeVO4注射组、IR组（4*3.5 Gy）和IR + CeVO4注射组。第18天生物发光图像显示，IR + CeVO4组肿瘤抑制效果最强；Kaplan - Meier存活曲线显示，该组裸鼠存活时间最长；苏木精和伊红（H&E）染色显示，该组肿瘤组织最小。免疫组化方法验证BCL2蛋白在肿瘤组织中的表达，结果显示IR组BCL2表达最低，IR + CeVO4组可减轻IR所致的神经元损伤。图3. CeVO4抗肿瘤及神经元保护作用的体内评价行为学改善证据矿场实验测量探索性运动活动，IR组小鼠因RIBI探索能力降低，大部分时间蜷缩在周围区域；而IR + CeVO4组小鼠进入中心区的数量明显增加，在中心区停留时间也明显延长。生理盐水组、CeVO4组和IR组肿瘤区域伴有中线轻微移位，CeVO4联合使用后，水肿消失，肿瘤缩小明显，为动物行为学改善提供了证据。图4. CeVO4抗肿瘤及神经元保护作用的体内评价研究方法亮点合成具有双纳米酶活性的CeVO4纳米酶，其不同酶功能在正常细胞（神经元细胞）和异常增殖细胞（GBM细胞）中有不同表现，为辐射性脑损伤治疗提供范式，为CeVO4纳米酶应用提供思路。使用瑞沃德1002W植入式缓释泵和Bic - 3脑输注配件包辅助实验，瑞沃德还可提供神经科学研究完整解决方案、动物给药与采样解决方案。瑞沃德植入式缓释泵&脑输注配件包