曹雪涛组Nature揭示TET2参与基因表达转录后调控的新模式

曹雪涛组在Nature发表的研究揭示了TET2蛋白在天然免疫反应中开启阶段的重要功能，完善了其调控免疫的双重作用，并首次发现TET2通过RNA修饰参与基因表达转录后调控的新模式。TET2蛋白的传统认知与新发现TET家族蛋白（TET1/2/3）作为DNA去甲基化酶，自2009年发现以来一直是表观遗传学领域的研究热点。其中，TET2蛋白最初被认为主要参与血液病相关疾病的发生，例如在髓系癌症中发挥调控作用。然而，曹雪涛课题组的前期研究（2015年发表于Nature）发现，TET2在炎症免疫活化中被显著诱导，并通过招募HDAC2抑制白细胞介素6（IL-6）基因启动子，从而反馈性抑制炎症因子的分泌，证明其在抑制炎症持续发展中的关键作用。这一发现表明TET2具有免疫抑制功能，但天然免疫反应需要“双保险”机制——既要早期适度促进免疫炎症以抵御感染，又要避免过度炎症损伤自身。因此，TET2是否仅具备单一抑制功能成为研究焦点。TET2开启天然免疫反应的新机制曹雪涛课题组最新研究从表观转录组角度出发，首次发现哺乳动物细胞中TET2能够催化RNA上的5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），揭示了其参与基因表达转录后调控的新模式。在病原体感染条件下，TET2通过以下机制促进髓系细胞生成和免疫细胞增殖：抑制Socs3 mRNA合成：TET2通过降低Socs3 mRNA的5mC水平，抑制其表达。Socs3是JAK–STAT信号通路的负调控因子，其抑制可解除对免疫信号通路的限制，从而增强机体对病原微生物的免疫反应。Adar1分子介导的调控：TET2通过其酶活性作用于Socs3 mRNA的3’-UTR区域，促进腺苷脱氨酶Adar1的结合。Adar1进一步介导Socs3 mRNA的降解或修饰，最终在转录和蛋白水平抑制Socs3表达。技术验证：研究利用紫外交联免疫共沉淀结合高通量测序（CLIP-seq）和全转录组RNA甲基化测序技术，证实了TET2对Socs3 mRNA的特异性调控作用。研究意义与潜在应用完善TET2的生物学功能：该研究突破了TET2仅作为DNA去甲基化酶的认知，首次证明其可通过RNA修饰参与转录后调控，丰富了其在免疫系统中的角色。天然免疫机制的新观点：从免疫学角度揭示了机体抵抗病原体感染的“双保险”机制——TET2既能在炎症晚期抑制过度免疫（通过抑制IL-6），又能在感染早期促进免疫活化（通过抑制Socs3），形成完整的调控闭环。临床应用前景：研究为感染性疾病和炎症性疾病的防治提供了新思路，例如通过靶向TET2或其介导的RNA修饰通路开发新型药物，可能更精准地调控免疫反应强度。总结：曹雪涛课题组的研究不仅阐明了TET2在天然免疫反应开启阶段的核心作用，还揭示了其通过RNA修饰参与转录后调控的新模式。这一发现为理解免疫系统的精密调控网络提供了重要理论依据，并为开发针对感染和炎症疾病的治疗手段开辟了新方向。