211「长江学者国家优青洪堡学者」再发Nature子刊！

东北师范大学刘兆洪与毕锡和团队联合斯坦福大学Edward A. Anderson提出普适的无卤卡宾Ciamician-Dennstedt反应新策略，相关成果发表于《Nature Communications》。具体内容如下：研究背景单原子骨架编辑在药物开发中受关注，可通过单原子插入或删除实现异构体核心转化，增强分子活性并拓展知识产权空间。复杂化学环境中将功能化碳原子插入杂芳环面临高能垒及脱芳构化困难等挑战，限制了插入试剂范围和反应条件适用性。经典Ciamician-Dennstedt（C-D）反应通过二氯卡宾将吡咯转化为3-氯吡啶，但长期局限于使用卤卡宾前体，存在反应条件苛刻、产率低、功能化范围受限等问题。成果简介研究团队：东北师范大学刘兆洪与毕锡和团队以及斯坦福大学Edward A. Anderson合作。研究成果：提出普适的无卤卡宾C-D反应新策略，通过N-三氟甲基磺酰腙原位生成卡宾，实现吲哚和吡咯向3-功能化喹啉和吡啶的高效转化。研究意义：显著扩展C-D反应的化学空间，可在晚阶段骨架修饰中引入多种功能基团。反应通过1,4-二氢喹啉中间体进行，后续可通过氧化或去氟芳构化完成多样化产物生成。共同第一作者：东北师范大学杨勇、刘少鹏和Song Qingmin。研究亮点首次实现α-无卤卡宾的Ciamician-Dennstedt反应：通过N-三氟甲基磺酰基腙生成卡宾，在吲哚和吡咯骨架上进行单原子插入，获得3-功能化的喹啉和吡啶结构，突破传统C-D反应仅限于卤素卡宾的限制。实现复杂分子的骨架环扩展：提高合成可操作性，可引入多种不同功能基团，包括氟烷基、酯基等，增强在药物化学中的应用潜力，为吲哚和吡咯类化合物提供简便转化途径，拓展在药物和农药开发中的应用前景。探索反应机理：提出反应过程中涉及的1,4-二氢喹啉中间体，该中间体可通过氧化芳构化或去氟芳构化途径转化为不同碳原子插入产物，为理解C-D反应的反应机理提供新见解。图文解读图1：Ciamician-Dennstedt重排反应的背景与发展。图2：吲哚与氟烷基N-三氟甲基磺酰基腙的骨架环扩展。图3：吲哚和吡咯与功能化N-三氟甲基磺酰基腙的骨架环扩展。图4：用于高效合成生物活性分子的合成应用。图5：吲哚与氟烷基卡宾的碳原子插入实验研究及拟议机理。图6：计算研究。图7：对由CF3-和CF2CF3-取代卡宾分别生成的Int8和Int8-1化学选择性来源的研究。结论展望拓展C-D反应化学空间：通过功能化N-三氟甲基磺酰基腙作为卡宾前体，为单原子骨架编辑提供新思路。克服传统方法瓶颈：通过一锅两步法程序，成功实现多种取代基插入，包括三氟甲基、氟烷基、烷基、芳基等。拓宽反应机制：提出氧化芳构化和去氟芳构化两种不同路径。提供高效合成策略：改进反应条件，为吲哚和吡咯类化合物结构修饰提供高效方法，对药物化学、功能材料的设计与合成具有重要意义。未来研究方向：基于该方法的进一步研究有望推动更多复杂分子结构的构建，为化学合成提供更广阔的可能性。文献信息Liu, S., Yang, Y., Song, Q. et al. Halogencarbene-free Ciamician-Dennstedt single-atom skeletal editing. Nat Commun 15, 9998 (2024).