《自然》：一次用药，抗抑郁效果长达一周！胡海岚团队揭示氯胺酮长效抗抑郁分子机制

胡海岚团队揭示氯胺酮长效抗抑郁的分子机制，其核心在于氯胺酮通过“捕获”外侧缰核神经元的谷氨酸受体（NMDAR），以独特的嵌入方式滞留于离子通道内，阻断神经元簇状放电，从而在半衰期极短的情况下实现药效持续一周的效果。氯胺酮抗抑郁的独特性快速起效：与其他经典抗抑郁药物不同，氯胺酮用药后数小时内即可缓解患者症状。长效性：尽管氯胺酮的半衰期仅约3小时（小鼠体内约13分钟），但其药效可持续一周，远超半衰期预期。临床优势：患者无需频繁用药，显著提升治疗便利性，成为抗抑郁领域的潜力药物。分子机制的关键发现外侧缰核与簇状放电：抑郁状态下，外侧缰核（LHb）神经元会切换至异常的簇状放电模式，导致抑郁行为。氯胺酮通过终止簇状放电，快速缓解抑郁症状。谷氨酸受体的作用：谷氨酸受体（NMDAR）是氯胺酮的“落脚点”，介导簇状放电。正常情况下，谷氨酸信号触发受体开放，钙离子涌入引发放电；氯胺酮结合受体后抑制这一过程。“捕获”（trapping）机制：氯胺酮并非进入细胞内部，而是滞留于离子通道内，避免被代谢酶分解。这种嵌入方式持续阻断下游神经元放电，实现长效抗抑郁效果。胡海岚教授比喻：“氯胺酮像卡在通道里，既阻止开放，又躲开代谢。”实验验证体外实验：洗脱细胞外氯胺酮后，激活外侧缰核神经元，原本嵌入受体的氯胺酮“脱落”，抑制作用终止。体内实验：注射氯胺酮后，当体内药物浓度降低时激活神经元，抗抑郁时程缩短。注射后立即激活神经元，可延长低浓度药物的抗抑郁时间。双向调控：外侧缰核神经元的激活时机可调控氯胺酮药效时长，为临床用药策略提供依据。机制总结快速与长效的共性：氯胺酮与谷氨酸受体的结合是抗抑郁的核心机制。长效的独特性：依赖氯胺酮在受体中的嵌入方式，通过“捕获”机制延长作用时间。临床启示情绪管理：用药后患者应保持情绪稳定，避免负面刺激，防止外侧缰核神经元激活导致氯胺酮“脱落”。给药时机：在急性发作期给药，此时外侧缰核活动性高，更多受体可“捕获”氯胺酮，可能延长疗效。局部给药：对需脑部手术的患者，可尝试将氯胺酮直接导入外侧缰核，降低副作用并提高持久性。对新型药物研发的意义药化特性优化：揭示氯胺酮独特的药代动力学特征，为更低剂量、更持久疗效的用药策略提供理论支持。靶点设计方向：通过模仿氯胺酮的“捕获”机制，设计新型NMDAR阻断剂，减少解离速度以延长作用时间。副作用控制：局部给药策略可降低外周器官副作用，提升治疗安全性。研究背景与团队研究历程：2018年，胡海岚团队在《自然》发文，首次揭示氯胺酮快速抗抑郁的机制。2023年，团队再次在《自然》发文，阐明长效抗抑郁的分子基础。团队贡献：通讯作者：胡海岚教授（浙江大学医学院）。共同第一作者：马爽爽博士、陈敏博士后。合作单位：华盛顿大学、浙江大学多实验室及国内外多位科学家。资助支持：科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、新基石科学基金等。研究意义理论突破：挑战传统药物半衰期与药效时长的关联认知，提出“捕获”机制这一新范式。临床应用：为氯胺酮的优化使用提供科学依据，推动抑郁症精准治疗的发展。药物研发：指导新型抗抑郁药物设计，兼顾疗效与安全性，满足未被满足的临床需求。